Der Einfluss von HPV auf die Therapie beim Kopf-Hals-Karzinom

Patient:innen mit Kopf-Hals-Karzinomen, die durch humane Papillomaviren (HPV)getrieben sind, weisen signifikant längere Überlebenszeiten auf. Der HPV-Status gilt daher als wichtigster prognostischer Faktor und könnte zukünftig Einfluss auf Therapieentscheidungen haben. Für die Diagnose sollte zumindest bei p16-positiven Oropharynxkarzinomgeweben ein HPV-DNA-Nachweis erfolgen.

Einleitung

Diverse benigne und maligne Tumorentitäten werden von Infektionen mit humanen Papillomaviren (HPV) verursacht. Nach der Erstbeschreibung der HPV-assoziierten Karzinogenese von Zervix- und anderen anogenitalen Malignomen durch Harald zur Hausen ist festgestellt worden, dass gutartige und bösartige Neoplasien auch des Kopf- und Halsbereichs auf HPV-Infektionen zurückgeführt werden können: HPV 6/11 sind verantwortlich für das Auftreten der rezidivierenden respiratorischen Papillomatose, während vorwiegend HPV16 eine Untergruppe von Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen verursacht.

Im Vergleich zu Gebärmutterhalskrebs, bei dem fast 100% der Patient:innen HPV-positiv sind, werden etwa 30 bis 50% von Kopf-Hals-Karzinomen durch HPV verursacht, was den Vergleich zwischen HPV-getriebenen und nicht HPV-getriebenen Karzinomen und deren Eigenschaften wie zum Beispiel biologischem Verhalten, Patientencharakteristika, Überlebensdaten etc. überhaupt erst ermöglicht. Nicht HPV-getriebene Kopf-Hals-Karzinome können dem Konsum von Tabak und Alkohol und den darin enthaltenen klassischen Karzinogenen zugeschrieben werden. Hochinteressant ist, dass Patient:innen mit HPV-getriebenen Kopf-Hals-Karzinomen signifikant längere Überlebenszeiten zeigen. Diese Erkenntnis trägt zur beispiellosen klinischen Relevanz des HPV-Status bei: Der HPV-Status gilt als wichtigster prognostischer Faktor beim Oropharynxkarzinom und wird möglicherweise zukünftig Einfluss auf Therapieentscheidungen haben, z.B. im Sinne der Therapiedeeskalation, also Minderung der Therapiedosis. Diese Hoffnung wurde jedoch durch überwiegend negative Ergebnisse publizierter Deeskalationsstudien gedämpft. Solche Studien hatten zum Ziel, Patient:innen mit HPV-getriebenem Krebs mit deeskalierten Regimen zu behandeln, um bei erhaltenem überlegenem Überleben die therapiebezogene Morbidität zu mildern. Die wissenschaftliche Gemeinschaft ist aufgrund der beschriebenen signifikanten klinischen Relevanz des HPV-Status weiterhin bestrebt,a) die zuverlässigsten, aber dennoch einfach durchzuführenden und kostengünstigen Nachweismethoden zu etablieren, um b) die wahren HPV-Prävalenzraten aktiver, tatsächlich krebserregender Infektionen in verschiedenen Bevölkerungen weltweit zu bestimmen und schließlich c) die Untergruppe von Patient:innen zu identifizieren, die am meisten von abgeschwächten Behandlungsregimen und HPV-Impfungen profitieren könnten. Dieser Artikel soll in die genannten Themen einführen und einen möglichst genauen Gesamteindruck insbesonderefür Kopf- und Halsonkologen, aber auch für die gesamte HNO-Gemeinschaft vermitteln.

HPV-Übertragung

HPV-getriebene Karzinogenese beginnt mit einer Infektion zunächst unauffälliger Schleimhaut. Beim Zervixkarzinom ist gut etabliert, dass erfolgreiche HPV-Infektionen über Vorläuferläsionen (ehemals CINI bis III) zu Karzinomen führen. Anogenitale HPV-Übertragungen erfolgen überwiegend sexuell und korrelierende HPV-verursachte Krankheiten werden als Geschlechtserkrankung klassifiziert. Vergleichbare detaillierte Daten zu HPV-assoziierten Kopf-Hals-Karzinomen sind rar. Eigene Untersuchungen an einem norddeutschen Patientenkollektiv haben keinen Zusammenhang von Sexualverhalten und dem HPV-Status aufgezeigt; die Mehrheit außereuropäischer Studien zum Thema zeigen aber signifikante Korrelationen zwischen risikoreichem sexuellem Verhalten und HPV-positiven Tumoren sowie zwischen Tabak- und Alkoholkonsum und HPV-negativen Tumoren.

Die Idee der Diversität zwischen Populationen unterschiedlicher geografischer Regionen wird durch Substanzmissbrauchsanalysen aus den USA unterstützt, die bei HPV-positiven Proband:innen und Kontrollpersonen einen Nichtraucher-Anteil von >90% identifizierten. Dies unterscheidet sich signifikant von deutschen Patient:innengruppen, bei denen 70% bzw. 50% der Patient:innen mit HPV-getriebenen und HPV-ungetriebenen Karzinomen rauchen, was für eine europäische Studienpopulation als typisch angesehen werden kann. Aufgrund dieser und weiterer Unterschiede in den Studienpopulationen verschiedener Länder können Daten aus US-amerikanischen Studienpopulationen möglicherweise nicht ohne Weiteres auf andere, wie zum Beispiel österreichische, Studienpopulationen übertragen werden. Diese Haltung hat Eingang in die kürzlich publizierte deutsche S3-Leitlinie zu Diagnostik, Therapie, Prävention und Nachsorge des Oro- und Hypopharynxkarzinoms gefunden. Bestenfalls sollte also die Annahme infrage gestellt werden, ob orale HPV-Infektionen ausschließlich sexuell übertragen werden. Anzunehmen ist, dass andere, nichtsexuelle Formen der Übertragung zu oraler HPV-Besiedlung/-Infektion führen können. Bis zur sicheren Klärung der HPV-Übertragungsmechanismen im Kopf-Hals-Bereich scheint es daher in der Patient:innenkommunikation wichtig, zu betonen, dass HPV weit verbreitet ist und HPV-Infektionen bei sexuell aktiven Menschen auftreten können, ohne in jedem Fall eine Krankheit zu verursachen. Die Patient:inneninformation sollte sich daher auf die bessere Prognose von HPV-positiven Krebsarten konzentrieren und nicht auf die mögliche Verbindung mit sexueller Aktivität.

Verlässliche HPV-Nachweismethoden

Es gibt mehrere methodische Ansätze, um den HPV-Status in Gewebeproben zu bestimmen. Seit der Aufnahme der p16^INK4A-Immunhistochemie (IHC) in die 8. Ausgabe der TNM-Klassifikation (American Joint Committee on Cancer; AJCC/Union for International Cancer Control; UICC) zur Bestimmung des HPV-Status beim Oropharynxkarzinom im Jahr 2017 ist die p16^INK4A-Bestimmung Teil der klinischen Routine beim Oropharynxkarzinom.

Die Entscheidung der WHO, p16^INK4A-IHC als alleinigen Marker zur Detektion von HPV-Infektionen zu empfehlen, ist jedoch nicht unproblematisch, da p16^INK4A ein humanes zelluläres Protein ist, das in einem negativen Rückkopplungsmechanismus auf das Eingreifen der Viren in den Replikationsmechanismus der Schleimhautzellen heraufreguliert wird (HPV verfügen über kein eigenes Replikationssystem, müssen also das der Wirtszelle in Gang setzen). Die Überexpression von p16^INK4A als Anzeichen für virale Aktivität ist also ein indirekter Marker. Die p16^INK4A-IHC wurde jedoch bewusst in die 8. Ausgabe der WHO-TNM-Klassifikation aufgenommen, da diese Methode weltweit verfügbar und anwendbar ist.

Es ist mittlerweile anerkannt, dass nicht alle aktiven HPV-Infektionen tatsächlich auch eine p16^INK4A-Überexpression aufweisen. Eine Metaanalyse hat erst kürzlich mehrere Studien zusammengefasst, die eine sog. „Mismatch“-Rate von 20% aufzeigen. Vor dem Hintergrund der durch die Autor:innen der TNM-Klassifikation tolerierten möglichen HPV-Status-Fehlklassifikation von Oropharynxkarzinomen ist es wichtig, zu betonen, dass die TNM-Klassifikation ausschließlich prognostische, aber keine therapeutische Intention hat. Leider scheint der letzte Punkt nicht allen Kopf-Hals-Onkolog:innen vollumfassend bewusst. Die Möglichkeit, dass der HPV- oder eher der p16^INK4A-Status trotz der rein prognostischen Intention bereits Behandlungsentscheidungen beeinflusst (hat) und in einigen Fällen Patient:innen mit vermeintlich p16-positivem IHC-Ergebnis mit einem abgeschwächten Behandlungsschema behandelt wurden und werden, kann derzeit nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Der Goldstandard zur Detektion biologisch aktiver, also krebserregender HPV-Infektionen ist die Analyse von mRNA der viralen Onkogene E6 und E7 (enthemmen den in Ruhephase befindlichen Replikationsmechanismus der Schleimhautzelle) mittels RT-PCR mit sehr hoher Sensitivität und Spezifität. Der Nachweis viraler Produkte des Replikationsmechanismus gilt für deren aktives Eingreifen in selbigen mit der sich daraus ableitenden möglichen malignen Transformation betroffener Zellen als beweisend. Im Vergleich zur p16^INK4A-IHC hat diese Methode den Nachteil, dass sie methodisch aufwendig ist. Es sollte aber eine präzise HPV-Nachweismethode zwischen HPV-Infektionen mit und ohne Aktivität zuverlässig unterscheiden können, da nur aktive HPV-Infektionen karzinogen sind und für das biologische Verhalten von Tumoren verantwortlich sind. Als Minimalanforderung sollte zumindest bei p16-positiven Oropharynxkarzinomgeweben ein HPV-DNA-Nachweis erfolgen.

HPV-Epidemiologie

Die Aspekte der globalen HPV-Epidemiologie sind vielschichtig und anspruchsvoll. Einer der Gründe hierfür ist die bereits diskutierte Vielfalt der methodischen Ansätze zur Erkennung HPV-getriebener Fälle. Ein weiterer Aspekt ist die noch nicht vollständig verstandene Vielfalt der HPV-Prävalenzraten bei Kopf- und Halskrebs in verschiedenen getesteten Bevölkerungsgruppen weltweit. Der Rauchgewohnheit der Patient:innen wird eine große Bedeutung für den geografischen Einfluss auf die HPV-Prävalenzraten zugeschrieben, da bekannt ist, dass Patient:innen mit HPV-positiven Karzinomen eher Nichtraucher:innen und Patient:innen mit HPV-negativen Karzinomen überwiegend Raucher:innen sind. In Ländern mit einem vergleichsweise geringen Anteil an Raucher:innen in der Bevölkerung könnte die Last der HPV-getriebenen Oropharynxkarzinome weiter zunehmen, wie dies für die Vereinigten Staaten beschrieben ist. Die anatomische Tumorlokalisation ist ein weiterer wichtiger Aspekt, der die Epidemiologie beeinflusst, da alle Tumorentitäten des Kopf-Hals-Bereiches HPV-getriebene Subgruppen aufweisen. Für Deutschland kann eine Prävalenz ursächlicher HPV-Infektionen von 50 bis 60% bei Oropharynxkarzinomen und ca. 10% der übrigen Entitäten angenommen werden.

HPV und Überleben

In Übereinstimmung mit Studien anderer Arbeitsgruppen bestätigen mehrere eigene Studien nachdrücklich den positiven Einfluss von HPV auf Kopf- und Halskrebs mit signifikant überlegenem Gesamt- und progressionsfreiem Überleben für Patient:innen mit HPV-positiven Tumoren. Prognosen des Überlebens hängen aber nicht allein von der HPV-Infektion ab, sondern auch von Rauchgewohnheiten und dem Vorhandensein von Begleiterkrankungen, wobei die schlechtesten Überlebensraten für HPV-negative Raucher:innen und/oder Patient:innen mit Begleiterkrankungen nachgewiesen werden.

Betroffene mit HPV-getriebenen Tonsillenkarzinomen können eine 10-Jahres-Überlebensrate von 100% aufweisen, wenn sie a) Nichtraucher:innen sind und keine Begleiterkrankungen haben und b) wenn sie in einem nichtdeeskalierten Regime behandelt wurden.

Prävalenzraten sowie Überlebensanalysen unterscheiden sich jedoch signifikant zwischen Studienpopulationen und Ländern aufgrund nicht gut verstandener geografischer Unterschiede und Unterschiede in den Studiendesigns (angewandte Nachweismethode, Stratifikation für beeinflussende Faktoren wie Rauchgewohnheit und/oder Begleiterkrankungen). Abhängig davon, ob HPV-positive Patient:innen rauchen oder nicht und Begleiterkrankungen haben oder nicht, erscheint letztlich die Untergruppe von Patient:innen, die von deeskalierten Behandlungsregimen im Hinblick auf eine reduzierte therapiebedingte Morbidität profitieren werden, letztendlich recht klein zu sein.

Insgesamt sollten zukünftige Studien zu HPV und Überleben bei HNSCC neben dem Substanzmissbrauch auch das Vorhandensein von Begleiterkrankungen integrieren, wobei Letztere eine höhere Relevanz haben als Rauchen, Geschlecht und Alter. Die Ergebnisse sog. Deeskalationsstudien könnten beispielsweise durch ungenau angewendete Nachweismethoden und fehlende oder inkongruente Stratifikation für Parameter, die die Überlebensraten beeinflussen, wie Begleiterkrankungen oder Rauchgewohnheiten, negativ beeinflusst worden sein.

HPV und Impfung

Die prophylaktische HPV-Impfung ist Teil von Impfprogrammen oder -empfehlungen weltweit, die ursprünglich nur Frauen einschlossen. In den meisten Ländern wurde sie jedoch aufgrund der durch HPV verursachten benignen und malignen Erkrankungen, die zu einem erheblichen Grad die männliche Bevölkerung betreffen (z.B. Feigwarzen, HPV-getriebenes Anal-/Peniskarzinom), mittlerweile auch auf Männer ausgeweitet. Es ist darüber hinaus festgestellt worden, dass HPV-getriebene Oropharynxkarzinome einen Inzidenzanstieg zeigen und überwiegend männliche Patienten betreffen. Seit Einführung der Impfung wurde ein signifikanter Rückgang von benignen und prämalignen Läsionen des weiblichen Anogenitaltrakts verzeichnet, sie hat zu einem dramatischen Rückgang von Feigwarzen und anderen Krankheitsinzidenzen in Populationen mit hoher Impfrate geführt. Ähnlich hat sich in Australien ein signifikanter Rückgang der Inzidenz von rezidivierender respiratorischer Papillomatose gezeigt, was vorläufige Daten aus den USA bestätigen.

Für HPV-getriebene Malignome ist die Nachbeobachtungszeit in nationalen HPV-Impfprogrammen zu kurz, um die Wirkung zu bewerten, obwohl kürzlich ein positiver Trend in einer der großen HPV-Impfstudien gezeigt wurde. Es wird daher erwartet, dass HPV-Impfungen innerhalb weniger Jahrzehnte in Ländern mit hoher Abdeckung wie Australien und dem Vereinigten Königreich Gebärmutterhalskrebs signifikant reduzieren könnten. Die Wirksamkeit der HPV-Impfung hängt jedoch von der Impfrate ab und weist erhebliche Unterschiede zwischen den einzelnen Ländern auf. Diese Unterschiede basieren auf der Aufklärung der Bevölkerung und deren Bedenken sowie auf dem negativen Einfluss, den die Covid-19-Pandemie auf Letztere hatte. Eine konsequente Aufklärung der Bevölkerung und damit Steigerung der Impfrate ist jedoch dringend zu empfehlen, um von den positiven Effekten der Impfung auf die HPV-assoziierten Erkrankungen, also dem Rückgang Letzterer, zu profitieren.

Fazit

Onkogene humane Papillomaviren beeinflussen im Kopf-Hals-Bereich die Genese von Tumoren sowiedie Überlebenszeiten von Infizierten. Die Therapiedosis HPV-positiver Patient:innen darf derzeit nur im Rahmen von Studien gesenkt werden, da sich das längere Überleben HPV-Positiver nach Standard-Therapieregimen zeigt. Der p16-Status zeigt eine 20%ige Fehlerquote beim Nachweis einer HPV-Infektion, sodass die p16-Immunhistochemie mit weiteren diagnostischen Mitteln ergänzt werden sollte. Die prophylaktische HPV-Impfung ist hocheffektiv und sollte in der Gesundheitsfürsorge der Bevölkerung nicht vernachlässigt werden.

Literatur: