Neue Adipokine

Seit wenigen Jahren wird das Fettgewebe neben seiner Funktion als Energiespeicher auch als ein endokrines Organ betrachtet. Als solches produziert das Fettgewebe bioaktive Moleküle, sogenannte Adipokine, die nicht nur in die Steuerung physiologischer und pathologischer Prozesse im Fettgewebe involviert sind, sondern ihre Wirkung auch in anderen Organen entfalten.

Adipokine regulieren Glukose- und Lipidstoffwechsel, Hämostase, Hämodynamik, Immunsystem und zentralnervöse Prozesse wie Appetit. Adipositas geht mit einer chronischen systemischen Entzündungsreaktion einher, die ihren Ursprung in erster Linie im Fettgewebe hat. Das Fettgewebe wird dabei von Entzündungszellen, hauptsächlich Makrophagen, infiltriert, welche vermehrt inflammatorische Adipokine freisetzen. So werden bei Adipositas beispielsweise erhöhte systemische Konzentrationen von hochsensitivem C-reaktivem Protein (hsCRP), Interleukin 6 (IL-6) und auch Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-α) gemessen.^{1, 2}

Die Framingham Heart Study war eine der ersten epidemiologischen Studien, die einen ursächlichen Zusammenhang zwischen Adipositas und kardiovaskulären Erkrankungen zeigte.³ Für einige der im Fettgewebe sezernierten entzündlichen Adipokine konnte seither eine pathogenetische Rolle bei der Entstehung von Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes, Atherosklerose und koronarer Herzkrankheit (KHK) nachgewiesen werden.

Mediatoren der endothelialen Dysfunktion

Atherosklerose ist ein entzündlicher Prozess, an dessen Ursprung endotheliale Dysfunktion steht. Diese ist durch eine Imbalance zwischen endothelabhängiger Vasokonstriktion und Vasodilatation sowie zwischen pro- und antithrombotischen Faktoren charakterisiert. Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1) ist ein inflammatorisches Adipokin, dessen Konzentrationen in Fettgewebe und Blut bei Adipositas erhöht sind. In seiner Wirkung als Botenstoff für Immunzellen fördert MCP-1 die Migration von Leukozyten in das Endothel.⁴

Das prothrombotische Akutphaseprotein Plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1) wird sowohl von Thrombozyten als auch vom Fettgewebe produziert und ist im Plasma adipöser Patienten erhöht. PAI-1 hemmt die Fibrinolyse, indem es die Aktivierung von Plasminogen supprimiert. Es korreliert positiv mit kardiovaskulärem Risiko und Mortalität sowie mit der Entstehung eines Typ-2-Diabetes.⁵

Andere schon länger bekannte Adipokine, die sich an der endothelialen Dysfunktion und Atherogenese beteiligen, sind IL-6, TNF-α, Leptin, aber auch CRP, das neben der Leber auch im Fettgewebe produziert wird. CRP ist nicht nur ein prädiktiver Marker für ein kardiovaskuläres Ereignis, sondern hat direkten Einfluss auf die endotheliale Funktion, indem es die Expression von Adhäsionsmolekülen wie VCAM-1 und ICAM-1 erhöht, die Aktivität anderer inflammatorischer Adipokine wie PAI-1 verstärkt und die Produktion des Vasodilatators Stickstoffmonoxid (NO) hemmt (Abb.).⁶ Hingegen scheint das antiinflammatorische Adiponektin atheroprotektiv zu wirken. Niedrige Adiponektin-Serumkonzentrationen, wie sie bei Adipösen gemessen werden, sind ein unabhängiger Prädiktor für endotheliale Dysfunktion.⁷

Resistin

Das kürzlich entdeckte Adipokin Resis-tin erhöht die Expression von IL-6 und TNF-α im Fettgewebe und induziert in Mäusen Insulinresistenz in Skelettmuskeln und Leber. Aufgrund kontroversieller klinischer Daten ist die Wirkung von Resistin auf den Glukosestoffwechsel beim Menschen noch nicht eindeutig geklärt. Resistin fördert die Ausschüttung des stärksten endogenen Vasokonstriktors Endothelin in Endothelzellen und induziert die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen. Somit scheint dieses Adipokin jedenfalls an Pathomechanismen beteiligt zu sein, die zur Entstehung von endothelialer Dysfunktion führen.^{2, 6}

Osteopontin

Osteopontin wurde ursprünglich im Knochen entdeckt, wo es als Matrixprotein sowohl in die Knochenmineralisation als auch in die Resorption involviert ist. Seine Rolle in der Entstehung verschiedener inflammatorischer Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, aber auch Atherosklerose wurde seit Längerem studiert.⁸ Erst 2008 konnte Osteopontin als ein Adipokin identifiziert werden, wobei es im Fettgewebe fast ausschließlich von den entzündlichen Makrophagen produziert wird.⁹ Studien an Knockout-Mäusen haben gezeigt, dass das Fehlen von Osteopontin die Insulinsensitivität bei Adipositas verbessert.¹⁰ Die Neutralisation von Osteopontin mittels eines spezifischen Antikörpers verbesserte nicht nur die Fettgewebsentzündung, sondern auch die Insulinresistenz dramatisch, wie wir an adipösen Mäusen zeigen konnten.¹¹ Darüber hinaus findet sich eine erhöhte Expression von Osteopontin auch in atherosklerotischen Plaques, und Osteopontindefizienz schützt Mäuse vor Atherosklerosebildung.¹² Demnach könnte Osteopontin für zwei klinisch relevante Folgeerkrankungen der Adipositas, nämlich Typ-2-Diabetes und KHK, mitverantwortlich sein.

Visfatin

Adipositas steigert die Expression von Visfatin im viszeralen Fettgewebe. Serumkonzentrationen von Visfatin korrelieren mit viszeraler Fettmasse, Typ-2-Diabetes und metabolischem Syndrom. Außerdem wurden Genvarianten (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs) des Visfatins gefunden, die mit einem gesteigerten Auftreten von Typ-2-Diabetes assoziiert sind. Die Inhibition von Visfatin verursacht sowohl in vitro als auch in vivo eine Verminderung der Insulinsekretion in den pankreatischen Betazellen.² Zuletzt wurde berichtet, dass Visfatin unabhängig von bekannten Risikofaktoren mit chronischer KHK sowie dem akuten Koronarsyndrom assoziiert ist.¹³ Darüber hinaus wurden in Patienten mit Karotissklerose erhöhte Visfatin-Serumspiegel gemessen.¹⁴

Chemerin

Das kürzlich entdeckte Chemerin ist vor allem in weißem Fettgewebe und der Leber hoch exprimiert. In vitro zeigt Chemerin antiinflammatorische Wirkung, indem es die Expression inflammatorischer Zytokine in Makrophagen hemmt.¹⁵ Chemerin fördert die Adipozytendifferenzierung und die insulinabhängige Glukoseaufnahme in die Zelle und könnte somit die Insulinsensitivität verbessern. Andererseits sind Chemerin-Serumkonzentrationen mit Markern des metabolischen Syndroms assoziiert und die Chemerinexpression in epikardialem Fettgewebe korreliert mit koronarer Atherosklerose.^{16, 17} Die pathophysiologische Bedeutung bei Adipositas und deren Komplikationen kann somit noch nicht beurteilt werden.

Omentin

Wie der Name bereits verrät, wird Omentin ausschließlich im omentalen, also im viszeralen Anteil des weißen Fettgewebes produziert. Systemische Omentinkonzentrationen korrelieren negativ mit Markern des metabolischen Syndroms wie Body-Mass-Index und Insulinresistenz und positiv mit Adiponektin und HDL-Cholesterin. In vitro steigert Omentin die Insulin-mediierte Glukoseaufnahme in Adipozyten. Kürzlich wurde eine Wirkung des Adipokins auf das Gefäßsystem nachgewiesen. Im Tiermodell zeigte Omentin eine NO-mediierte Vasodilatation an isolierten Blutgefäßen.^{18, 19} Omentin könnte daher ähnlich wie Adiponektin ein protektiver Faktor im Adipokinnetzwerk sein.

Zusammenfassung und Relevanz für Pharmakotherapie

Das Fettgewebe ist ein endokrines Organ, das pro- und antiinflammatorische Adipokine sezerniert. In den letzten Jahren hat sich das Verständnis für die Rolle von Adipokinen bei der Entstehung von Adipositas-assoziierten Folgeerkrankungen ernorm erweitert. Dennoch bleiben viele Zusammenhänge zwischen Adipositas, metabolischen Veränderungen und Entzündung bislang ungeklärt. Die Funktion von mehr als 40% der im Fettgewebe exprimierten Gene ist noch unbekannt. Das Spektrum der Adipokine könnte sich also in den nächsten Jahren noch deutlich erweitern. Jedenfalls führt Adipositas zu einer Verschiebung des Adipokinmusters mit einem Überwiegen der proinflammatorischen Mediatoren. Somit scheinen präventive und therapeutische Strategien vielversprechend, die zur Hemmung entzündlicher Adipokinwirkung führen. Beispielsweise zeigten Glitazone, Statine, aber auch ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker positive Auswirkungen auf das Adipokinprofil.⁶ Die Entwicklung gezielter Antagonisten entzündlicher Adipokine könnte ein völlig neues Konzept für die Therapie des metabolischen Syndroms darstellen und das kardiometabolische Risiko signifikant reduzieren.

Referenzen

¹ Hotamisligil GS: Inflammation and metabolic disorders. Nature 2006; 444: 860-867

² Rabe K et al: Adipokines and insulin resistance. Mol Med 2008; 14:741-751

³ Hubert HB et al: Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study. Circulation 1983; 67: 968-977

⁴ Libby P et al: Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135-1143

⁵ Kohler HP et al: Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease. N Engl J Med 2000; 342: 1792-1801

⁶ Lau DC et al: Adipokines: molecular links between obesity and atherosclerosis. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 288: H2031-2041

⁷ Okui H et al: Adiponectin is a better predictor of endothelial function of the coronary artery than HOMA-R, body mass index, immunoreactive insulin, or triglycerides. Int J Cardiol 2008; 126: 53-61

⁸ Mazzali M et al: Osteopontin – a molecule for all seasons. Qjm 2002; 95: 3-13

⁹ Kiefer FW et al: Osteopontin expression in human and murine obesity: extensive local up-regulation in adipose tissue but minimal systemic alterations. Endocrinology 2008; 149: 1350-1357

¹⁰ Nomiyama T et al: Osteopontin mediates obesity-induced adipose tissue macrophage infiltration and insulin resistance in mice. J Clin Invest 2007; 117: 2877-2888

¹¹ Kiefer FW et al: Neutralization of osteopontin inhibits obesity-induced inflammation and insulin resistance. Diabetes 2010. Epub ahead of print

¹² Matsui Y et al: Osteopontin deficiency attenuates atherosclerosis in female apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 1029-1034

¹³ Liu SW et al: Association of plasma visfatin levels with inflammation, atherosclerosis and acute coronary syndromes (ACS) in humans. Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 71: 202-207

¹⁴ Zhong M et al: Increased serum visfatin in patients with metabolic syndrome and carotid atherosclerosis. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 69: 878-884

¹⁵ Cash JL et al: Synthetic chemerin-derived peptides suppress inflammation through ChemR23. J Exp Med 2008; 205: 767-775

¹⁶ Lehrke M et al: Chemerin is associated with markers of inflammation and components of the metabolic syndrome but does not predict coronary atherosclerosis. Eur J Endocrinol 2009; 161: 339-344

¹⁷ Spiroglou G et al: Adipokines in Periaortic and Epicardial Adipose Tissue: Differential Expression and Relation to Atherosclerosis. J Atheroscler Thromb 2010. Epub ahead of print

¹⁸ de Souza Batista CM et al: Omentin plasma levels and gene expression are decreased in obesity. Diabetes 2007; 56: 1655-1661

¹⁹ Yamawaki H et al: Omentin, a novel adipokine, induces vasodilation in rat isolated blood vessels. Biochem Biophys Res Commun 2010. Epub ahead of print

Autoren: Dr. Florian W. Kiefer, ao. Prof. Dr. Thomas M. Stulnig, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien

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