Auto-Antikörper gegen MC4-Rezeptoren: Risikofaktor für Übergewicht und Fettleibigkeit

Seit der Entdeckung von Leptin, einem im Fettgewebe gebildeten kleinen Protein, das in Abhängigkeit von Zahl und Größe der Adipozyten exprimiert wird, hat sich unser Wissen über die endokrine Regulation des Energiehaushalts wesentlich erweitert.

Leptin wird aus dem Fettgewebe ins Blut freigesetzt und erreicht auf diesem Weg seine Rezeptoren in bestimmten Gehirnarealen wie dem Hypothalamus. Dort führt die Bindung von Leptin an spezifische Rezeptoren zur vermehrten Expression von Pro-Opiomelanokortin und damit zu erhöhter Bildung eines seiner Spaltprodukte, des α-Melanozyten-stimulierenden Hormons (α-MSH). Dieses Peptidhormon stimuliert sogenannte Melanokortin-4(MC4)-Rezeptoren und verursacht damit über weitere Schaltstellen eine Reduktion der Nahrungsaufnahme und eine Zunahme des Energieverbrauchs. Diese Effekte führen zu einer negativen Energiebilanz und bewirken, wenn sie längere Zeit anhalten, eine Verminderung der Energiespeicher im Fettgewebe. Mit der Abnahme der Fettmasse und der daraus resultierenden Verminderung der Leptinproduktion ist der Regelkreis geschlossen. Die Bedeutung dieses Regelkreises lässt sich daran erkennen, dass durch Mutationen bedingte funktionelle Störungen der Bildung und Wirkung von Leptin oder der Signalübertragung am MC4-Rezeptor zu einer ausgeprägten Zunahme des Körpergewichts führen.

Aktivität des MC4-Rezeptors

Das Ziel unserer experimentellen Arbeiten war, die Aktivität des MC4-Rezeptors immunologisch zu beeinflussen. Dieser Ansatzpunkt erschien uns deshalb pharmakologisch interessant zu sein, weil der MC4-Rezeptor verschiedene Funktionszustände aufweist. Schon in Abwesenheit eines Liganden besitzt der MC4-Rezeptor eine sogenannte konstitutive Aktivität, über die hinaus eine Aktivierung durch den endogenen Agonisten, α-MSH, erfolgen kann. Ein anderes endogenes Protein, das sogenannte Agouti-related Protein (AgRP), vermindert die konstitutive Aktivität des Rezeptors und wird, weil es in der dem Agonisten entgegengesetzen Richtung wirkt, als inverser Agonist bezeichnet. Da die konstitutive Aktivität des MC4-Rezeptors durch eine extrazelluläre Domäne mit bekannter Aminosäuresequenz vermittelt wird, gingen wir davon aus, dass Antikörper gegen diesen Abschnitt des MC4-Rezeptors als inverse Agonisten wirken und so die Aktivität des Rezeptors hemmen können. Die erwarteten Effekte in vivo sollten akut in einer Steigerung der Nahrungsaufnahme und chronisch in einer Körpergewichtszunahme bis zur Adipositas bestehen. Tatsächlich zeigten Ratten, die mit der entsprechenden Peptidsequenz immunisiert worden waren, einen Phänotyp, der durch leichte Adipositas und Stoffwechselveränderungen im Sinne des metabolischen Syndroms gekennzeichnet war.

Suche nach Auto-Antikörpern

Nachdem es uns damit gelungen war, experimentell durch Antikörper gegen Sequenzen des MC4-Rezeptors Adipositas zu erzeugen, interessierte uns die Frage, ob vielleicht einzelne Fälle von Adipositas am Menschen auf das Vorhandensein von Auto-Antikörpern gegen diese Peptidsequenz zurückzuführen sein könnten. Diese Arbeitshypothese veranlasste uns, an einem Kollektiv von normalgewichtigen, übergewichtigen und adipösen Patienten nach solchen Auto-Antikörpern zu suchen. Dazu analysierten wir 216 Seren in sequenziellen Assays mit zunehmend höherer Selektivität (Abb.).

Nachweis von Auto-Antikörpern

Mittels ELISA und Inhibitions-ELISA wurde die Bindung der Auto-Antikörper an die für die konstitutive Aktivität verantwortliche Peptidsequenz geprüft. In der Durchflusszytometrie wurde die Bindung der Auto-Antikörper an den in Zellen exprimierten nativen humanen MC4-Rezeptor untersucht. Der Adenylatzyklase-Assay diente schließlich zum Nachweis einer möglichen hemmenden Aktivität der Auto-Antikörper. Mithilfe zusätzlicher Methoden wie Immunoadsorption und Immunopräzipitation wurde die Selektivität der Auto-Antikörper weiter überprüft.

Risiko für Entwicklung von Adipositas ermittelbar?

Unsere Untersuchungen zeigten, dass in Seren von übergewichtigen und adipösen Patienten Auto-Antikörper gegen den MC4-Rezeptor mit einer Prävalenz von etwa 4% nachgewiesen werden konnten, während sie in Seren von normalgewichtigen Individuen nicht anzutreffen waren. Die Auto-Antikörper interagierten spezifisch mit dem humanen MC4-Rezeptor und hemmten dessen Aktivität. Es ist daher denkbar, dass solche Auto-Antikörper bei einer Subpopulation von Patienten über eine Steigerung der Nahrungsaufnahme und eine Senkung des Energieverbrauchs an der Entstehung von Übergewicht und Adipositas ursächlich beteiligt sein könnten. Inzwischen bestätigten wir das Vorhandensein solcher Auto-Antikörper in einer Studie an einer weiteren Population adipöser Patienten und sind zurzeit daran, in zwei Verlaufsstudien mehr Aufschluss über ihre pathophysiologische Bedeutung zu gewinnen. Dazu werden Patienten vor und nach einer Diätbehandlung oder vor und nach einem bariatrischen chirurgischen Eingriff untersucht. Entsprechend unserer Arbeitshypothese sollten Individuen mit Anti-MC4-Rezeptor-Auto-Antikörpern nach diesen therapeutischen Interventionen eine höhere Rückfallsrate aufweisen. Wenn sich diese Annahme bestätigen lässt, wäre es möglich, mithilfe eines diagnostischen Tests auf Auto-Antikörper gegen den MC4-Rezeptor das individuelle Risiko für die Entwicklung von Adipositas zu ermitteln. Da bisher alle allgemeinen Maßnahmen zur Behandlung von Adipositas wenig Wirkung zeigten, könnte die Abschätzung des persönlichen Risikos eine verbesserte Prävention ermöglichen.

Literatur:

• Hofbauer KG et al: The obesity epidemic: current and future pharmacological treatments. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2007; 47: 565-592

• Hofbauer KG et al: Antibodies as pharmacologic tools for studies on the regulation of energy balance. Nutrition 2008; 24(9): 791-797

• Nicholson JR et al: Melanocortin-4 receptor activation stimulates hypothalamic brain-derived neurotrophic factor release to regulate food intake, body temperature and cardiovascular function. J Neuroendocrinol 2007; 19(12): 974-982

• Peter JC et al: Antibodies against the melanocortin-4 receptor act as inverse agonists in vitro and in vivo. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292(6): R2151-2158

• Peter JC et al: Anti-melanocortin-4 receptor autoantibodies in obesity. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(3): 793-800

• Peter JC et al: A pharmacologically active monoclonal antibody against the human melanocortin-4 receptor: Effectiveness after peripheral and central administration. J Pharmacol Exp Ther 2010; January 29: Epub ahead of print

Autor: Prof. Dr. Karl G. Hofbauer, Lehrstuhl für Angewandte Pharmakologie, Biozentrum/Pharmazentrum, Universität Basel, Klingelbergstraße 50–70, 4056 Basel, Tel.: +41/61/267 16 45, Fax: +41/61/267 22 08, E-Mail: karl.hofbauer@unibas.ch

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