Adipositas: Risikofaktor für Diabetes und koronare Herzerkrankung

Verschiedene Studien zeigen, dass die Diabetesprävalenz mit zunehmendem BMI stetig ansteigt. Adipositas und Diabetes mellitus sind herausragende Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen. Der Bauchumfang und die Waist-Hip-Ratio lassen eine Abschätzung der Körperfettverteilung zu und ergänzen die Aussagekraft des BMI hinsichtlich der Risikoabschätzung.

Die Gesamtmortalität ist der härteste aller klinischen Endpunkte. Eine große rezente Metaanalyse mit 894.000 Teilnehmern aus 57 prospektiven Studien¹ untersuchte die Assoziation zwischen Body-Mass-Index (BMI) und Mortalität. Von den untersuchten Personen waren 61% Männer, das mittlere Alter lag bei 46 Jahren; über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 8 Jahren traten über 66.000 Todesfälle auf. Ab einem BMI von etwa 25kg/m2 bedingte eine BMI-Zunahme um 5kg/m2 eine Zunahme des Mortalitätsrisikos um 30%. Vor allem das Risiko für kardiovaskuläre Todesfälle stieg mit zunehmendem BMI steil an. Ein BMI zwischen 30 und 35kg/m2 bedingte eine Reduktion der Lebenserwartung um 2–4 Jahre, ein BMI zwischen 40 und 45kg/m2 um 8–10 Jahre.

Eine andere Studie² untersuchte die Assoziation zwischen BMI und Morbidität. Es wurden Frauen der Nurses’-Health-Studie und Männer der Health-Professional-Studie untersucht. Bei beiden Geschlechtern stieg mit zunehmendem BMI das Risiko für KHK, für arterielle Hypertonie, und ganz besonders das Risiko für Diabetes. Nicht nur der BMI per se war ein Risikofaktor für diese Erkrankungen; unabhängig vom erreichten BMI war auch die BMI-Zunahme signifikant mit dem Erkrankungsrisiko assoziiert.

EUROASPIRE-Studie³

Wenn man die Entwicklung des BMI in den vergangenen 30 Jahren betrachtet, fällt auf, dass es vor allem bei Patienten mit Diabetes zu einem starken Anstieg des BMI gekommen ist, also bei genau jenen Patienten, bei denen ein erhöhtes Körpergewicht ein besonders großes Problem darstellt.⁴ Die EUROASPIRE-Studie untersuchte die Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung in drei Zeitperioden – 1995–1996 (EUROASPIRE I), 1999–2000 (EUROASPIRE II) und 2006–2007 (EUROASPIRE III). In diesem Zeitraum kam es zu einem hoch signifikanten Anstieg der Adipositas, insgesamt waren bei der EUROASPIRE-III-Untersuchung fast 40% der Koronarpatienten adipös. Dieser Anstieg der Adipositas wurde begleitet von einem Anstieg der Diabetesprävalenz: Über 20% der Koronarpatienten haben heute einen bekannten Diabetes. Die Prävalenz von undiagnostiziertem Diabetes ist noch einmal größer. Daten unserer eigenen Arbeitsgruppe zeigen, dass kaum ein Drittel der Patienten mit stabiler KHK einen unauffälligen Glukosestoffwechsel hat.⁵

INTERHEART-Studie⁶

In der INTERHEART-Studie, einer großen Fall-Kontroll-Studie mit 27.000 Teilnehmern aus 52 Ländern, wurde die Assoziation von BMI und Waist-Hip-Ratio (WHR; ein Maß für eine zentrale, also bauchbetonte Fettverteilung) mit Myokardinfarkten untersucht. Bereits in den univariaten Analysen war die WHR stärker mit Myokardinfarkten assoziiert als der BMI, nach Adjustierung für andere Risikofaktoren war der BMI nicht mehr signifikant mit Myokardinfarkten assoziiert, wohl aber die WHR. Daten unserer eigenen Arbeitsgruppe zeigen, dass gerade in der Hochrisikopopulation von Koronarpatienten eine hohe WHR und ein weiter Taillenumfang signifikante Prädiktoren kardiovaskulärer Ereignisse sind.

Adipositas ist mit den meisten kardiovaskulären Risikofaktoren assoziiert, im Besonderen mit erhöhtem systolischem und diastolischem Blutdruck, erhöhtem LDL-Cholesterin und niedrigem HDL-Cholesterin. Die Diabetesprävalenz steigt mit zunehmendem BMI stark an; Diabetes aber ist ein ganz herausragender Faktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Die Prävalenz des Rauchens sinkt mit steigendem BMI, dies kann jedoch die insgesamt ungünstige Auswirkung des BMI auf die Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen nicht ausgleichen.¹

Metabolisches Syndrom

Der Cluster von Adipositas, gestörtem Glukosestoffwechsel, hohen Triglyzeriden, niedrigem HDL-Cholesterin und erhöhtem Blutdruck wird als metabolisches Syndrom bezeichnet;⁷ diesem liegt pathogenetisch Insulinresistenz zugrunde. Verschiedene Gesellschaften haben verschiedene Definitionen des metabolischen Syndroms vorgeschlagen. Ganz rezent veröffentlichten mehrere große internationale Gesellschaften, u.a. die International Diabetes Federation, die WHO, die American Heart Association, das NHLBI, die Internationale Atherosklerosegesellschaft und die Internationale Adipositasgesellschaft, eine Konsensusdefinition des metabolischen Syndroms, nach der das Syndrom diagnostiziert wird, wenn zumindest drei der Kriterien weiter Taillenumfang, hohe Triglyzeride, niedriges HDL-Cholesterin, erhöhter Blutdruck und erhöhte Nüchternglukose vorliegen. Diesen Kriterien entsprechend leiden in den Vereinigten Staaten etwa 40% der Menschen an einem metabolischen Syndrom.⁸

Genetische Determination

Ein erhöhter BMI ist mit vermehrter Insulinresistenz und damit mit dem metabolischen Syndrom assoziiert. Die Anfälligkeit dafür ist aber interindividuell sehr verschieden und teilweise genetisch determiniert. So zeigt eine Arbeit, dass mit zunehmendem Übergewicht bei Patienten mit einer positiven Familienanamnese für Typ-2-Diabetes die Insulinsensitivität stärker abnimmt als bei Patienten, die keine Familienanamnese für Diabetes haben.⁹

Insulinresistenz

Insulin bewirkt im Stoffwechsel eine Vielzahl von Effekten.¹⁰ Es senkt die Glukose, es steigert die Fettsynthese und wirkt gegen Lipolyse und damit gegen die Produktion von triglyzeridreichen VLDL-Partikeln. Bei Insulinresistenz kommt es durch eine Störung der Glukoseeffekte zu einer Hyperglykämie, durch eine Störung der Insulineffekte im Fettstoffwechsel zu einer vermehrten Lipolyse, einem vermehrten Anfallen von VLDL-Partikeln, damit zu erhöhten Triglyzeriden und in weiterer Folge, bedingt durch die erhöhten Triglyzeride, zur Bildung von kleinen dichten atherogenen LDL-Partikeln und zu niedrigen HDL-Cholesterinserumkonzentrationen. Daten aus unserer Arbeitsgruppe zeigen, dass diese dyslipidämischen Stigmata des metabolischen Syndroms (niedriges HDL und hohe Triglyzeride) von allen Teilkomponenten des metabolischen Syndroms am stärksten vaskuläre Ereignisse vorhersagen.¹¹ Im Besonderen bleibt auch bei statinbehandelten Koronarpatienten ein niedriges HDL-Cholesterin ein entscheidender Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse. Bei Insulinresistenz kommt es ferner zu einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems und dadurch zu einem erhöhten Sympathikotonus. Ein erhöhter Sympathikotonus führt aber zu einer weiteren Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems. Dies ist einer der Mechanismen, über die im Rahmen des metabolischen Syndroms eine arterielle Hyptertonie entsteht.

Körperliche Fitness

Nachdem alle Teilkomponenten des eng mit Adipositas assoziierten metabolischen Syndroms kardiovaskuläre Risikofaktoren sind, ist leicht zu verstehen, dass Adipositas ein starker Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen ist. Aber nicht alle Patienten mit Adipositas haben ein metabolisches Syndrom. Eine interessante Frage ist nun, ob adipöse, aber „metabolisch normale“ Patienten ein niedrigeres Risiko haben. Das wurde in einer rezenten Studie mit über 6.000 Männern und Frauen untersucht, die über einen Zeitraum von neun Jahren nachverfolgt wurden. Patienten mit weniger als zwei der Kriterien des metabolischen Syndroms wurden als metabolisch normal bezeichnet. Es traten während des Nachbeobachtungszeitraums 292 Todesfälle auf. Die Studie zeigte, dass das Risiko von adipösen Patienten immer hoch war, auch dann, wenn sie „metabolisch normal“ waren.¹²

Eine weitere spannende (und inhaltlich verwandte) Frage ist, ob die Gefahr von Diabetes und kardiovaskulären Ereignissen bei zwar adipösen, aber körperlich fitten Menschen gebannt ist. Dem ist nicht so. Eine Arbeit mit über 5.900 Männern zeigte etwa, dass auch dann, wenn die körperliche Aktivität hoch ist, das Diabetesrisiko signifikant mit zunehmendem BMI ansteigt – allerdings bei weitem nicht so stark, wie wenn die körperliche Aktivität niedrig ist.¹³ Ein ähnliches Ergebnis zeigt eine ganz rezente prospektive Kohortenstudie mit 14.000 Männern, in der über einen Zeitraum von gut 7 Jahren 477 neue Fälle von Diabetes auftraten.¹⁴ Das Diabetesrisiko war bei jenen am höchsten, die nicht fit waren und bei denen der Taillenumfang ≥102cm war, das Risiko war intermediär bei jenen, die niedrigeren Taillenumfang hatten, aber nicht fit waren, oder fit waren, aber einen weiten Taillenumfang ≥102cm hatten, und war am niedrigsten bei jenen, die einen Taillenumfang <102cm hatten und fit waren. Körperliche Aktivität und Fitness sind also gut, heben jedoch nicht das gesamte durch Adipositas bedingte Diabetesrisiko auf.

Ähnliches gilt für das kardiovaskuläre Risiko. Eine Arbeit mit über 20.000 Männern zeigt, dass sowohl bei fitten als auch bei nicht fitten Männern das Risiko für kardiovaskuläre Mortalität signifikant mit zunehmendem Körpergewicht zunimmt, es ist allerdings stärker von der Fitness als vom Körpergewicht abhängig. Nicht fitte schlanke Männer haben ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse als fitte adipöse Männer.¹⁵

Der Schlüssel zu einer effizienten Diabetesprävention

Vom klinischen Standpunkt aus ist nun entscheidend, was durch eine Reduktion des Körpergewichts bei Übergewichtigen erzielt werden kann. Eine klassische Studie randomisierte 3.234 Patienten in drei Studienarmen zu Placebo, zu Metformin oder zu einer Lebensstilintervention, welche neben 150 Minuten pro Woche Bewegung eine Gewichtsreduktion von 7% beinhaltete.¹⁶

Die Studie zeigte, dass die Diabetesinzidenz durch die Lebensstilintervention, die eben auch eine Gewichtsreduktion beinhaltete, stark um 58% gesenkt werden konnte, die Number Needed to Treat, die Zahl der Patienten, die behandelt werden mussten, um einen Diabetesfall zu verhindern, lag während der Studiendauer von drei Jahren bei nur 7. Es ist also eine Lebensstilmodifikation mit Gewichtsreduktion der Schlüssel zu einer effizienten Diabetesprävention.

Gastric Banding

Eine andere Studie untersuchte 60 adipöse Patienten mit einem BMI zwischen 30 und 40kg/m2 mit einem neudiagnostizierten Diabetes, welche randomisiert wurden zu einer konventionellen Behandlung oder zu einer chirurgischen Adipositasintervention mit Gastric Banding.¹⁷ Es erzielten die Patienten in der chirurgischen Gruppe eine Gewichtsreduktion von etwa 20%, während in der konventionellen Gruppe keine signifikante Gewichtsreduktion erzielt werden konnte. In der chirurgisch behandelten Gruppe kam es zu einer 73%igen Diabetesremission (versus 13% Remission in der konventionellen Gruppe). Dieser Unterschied war höchst signifikant.

Es gibt leider keine randomisierten Studien, die eine Abnahme des KHK-Risikos durch eine Gewichtsreduktion zeigen würden. Wohl aber gibt es epidemiologische Beobachtungen, die ganz in diese Richtung sprechen, etwa bei übergewichtigen Diabetespatienten oder bei älteren Frauen.^{18, 19}

Conclusio

Zusammenfassend erfüllt Adipositas sehr gut die Kriterien eines Risikofaktors für Diabetes und KHK: Es besteht eine starke Assoziation zwischen Adipositas und diesen Erkrankungen; die-se Assoziation ist unabhängig; es besteht eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. In prospektiven Studien sagt Adipositas das Auftreten von Diabetes und KHK voraus.

Die Assoziation zwischen Adipositas und Diabetes bzw. KHK ist konsistent zwischen verschiedenen Studienpopulationen, sie ist pathophysiologisch plausibel und sie ist (zumindest in Bezug auf Diabetes) durch eine Therapie der Adipositas auch reversibel.

Referenzen:

¹ Prospective Studies Collaboration, Lancet 2009; 373: 1083-1096

² Willett WC et al, N Engl J Med 1999; 341: 427-434

³ Kotseva K et al, Lancet 2009; 373: 929-940

⁴ Preis SR et al, Circulation 2009; 120: 212-220

⁵ Saely CH et al, Atherosclerosis 2008; 199(2): 317-322

⁶ Yusuf S et al, Lancet 2005; 366: 1640-1649

⁷ Circulation 2002; 106: 3143-3421

⁸ Alberti KG et al, Circulation 2009; 120: 1640-1645

⁹ Kahn CR et al, Diabetes 1994; 43: 1066-1084

¹⁰ Eckel HE et al, Lancet 2005; 365: 1415-1428

¹¹ Saely CH et al, Diabetes Care 2006; 29: 901-907

¹² Kuk JL et al, Diabetes Care 2009 (in press)

¹³ Helmrich SP et al, N Engl J Med 1991; 325: 147-152

¹⁴ Lee DC et al, Diabetes Care 2009; 32: 257-262

¹⁵ Lee DC et al, Am J Clin Nutr 1999; 69: 373

¹⁶ Knowler WC et al, N Engl J Med 2002; 346: 393-403

¹⁷ Dixon JB et al, JAMA 2008; 299: 316-323

¹⁸ Williamson DF et al, Diabetes Care 2000; 23: 1499-1504

¹⁹ Williamson DF et al, Am J Epidemiol 1995; 141: 1128-1141

Autoren: Priv.-Doz. Dr. Christoph H. Saely, Prim. o. Univ.-Prof. Dr. Dr. h.c. Heinz Drexel, Abteilung für Innere Medizin und Kardiologie Akademisches Lehrkrankenhaus Feldkirch, Carinagasse 47, 6807 Feldkirch

DRUCKEN SENDEN PDF EMPFEHLEN